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Nell’atrofia muscolare spinale, vi è una perdita di importanti cellule presenti nel midollo spinale, denominate motoneuroni, che sono essenziali per il movimento e la forza muscolare. Questi motoneuroni regolano l’attività muscolare inviando segnali dal sistema nervoso centrale (SNC), che è la parte del sistema nervoso dell’organismo che comprende l’encefalo e il midollo spinale.1,2

La perdita di funzionalità dei motoneuroni genera debolezza muscolare e atrofia (la graduale diminuzione della massa e della forza muscolare) progressive, in quanto i muscoli cessano di ricevere segnali dal SNC.3

A differenza di molte altre malattie neuromuscolari rare, vi è una chiara comprensione della specifica causa genetica dell’atrofia muscolare spinale.

Cosa causa l’atrofia muscolare spinale?

L’atrofia muscolare spinale è causata dalla mutazione del gene di sopravvivenza del motoneurone 1 (SMN1). Questo gene è responsabile della produzione della proteina di sopravvivenza dei motoneuroni (Survival Motor Neuron, SMN), essenziale per la salute e la normale funzionalità dei motoneuroni. Negli individui affetti da atrofia muscolare spinale, entrambe le copie del gene SMN1 sono mutate e ciò provoca la riduzione della produzione della proteina SMN. Senza un livello adeguato di proteina SMN, i motoneuroni del midollo spinale degenerano, impedendo ai muscoli di ricevere i segnali corretti dal cervello.4,5

La perdita di funzionalità dei motoneuroni porta alla graduale diminuzione della massa (atrofia) e della forza muscolare.

A soli scopi illustrativi.

Cosa significa l’atrofia muscolare spinale per un bambino?

Ciascun bambino affetto da atrofia muscolare spinale è colpito in maniera differente ed è importante notare che i sintomi possono variare notevolmente a seconda dell’età di insorgenza e della gravità della malattia. I bambini possono manifestare una debolezza muscolare progressiva dei muscoli più vicini al centro del corpo, come spalle, cosce e bacino. Questi muscoli consentono attività come gattonare, deambulare, sedersi e controllare il movimento del capo. Anche la respirazione e la deglutizione possono essere compromesse.7

L’atrofia muscolare spinale non influisce sui neuroni responsabili della cognizione, che è il processo mentale tramite il quale acquisiamo conoscenza e comprensione attraverso il pensiero, l’esperienza e i sensi. Secondo uno studio, i bambini e gli adolescenti affetti da atrofia muscolare spinale hanno un’intelligenza normale, con un QI nella norma. Per i bambini in età scolare, può essere necessaria un’assistenza dedicata per aiutarli a conservare il coinvolgimento cognitivo e intellettuale.10

Che cosa bisogna sapere sul gene SMN2?

Tutte le persone affette da atrofia muscolare spinale presentano almeno un “gene di backup”, noto come SMN2. Il gene SMN2 ha una struttura simile al gene SMN1, ma solo una piccola quantità (10%) della proteina SMN che produce è completamente funzionale. Questo basso livello di proteina SMN non è abbastanza efficace per sostenere la sopravvivenza dei motoneuroni presenti nel SNC.11-13

Il numero di copie del gene SMN2 è variabile e un numero elevato di copie del gene SMN2 corrisponde generalmente a sintomi di atrofia muscolare spinale meno gravi.4,13,14 Tuttavia, la malattia presenta una vasta gamma di sintomi ed è difficile prevederne la gravità in base al solo numero di copie di geni SMN2. Di conseguenza, gli esperti raccomandano che le decisioni relative alla cura vengano prese sulla base della capacità funzionale del bambino e non esclusivamente sul numero di copie del gene SMN2.2,15

Come si eredita l’atrofia muscolare spinale?

L’atrofia muscolare spinale è una malattia a trasmissione ereditaria autosomica recessiva, il che significa che un neonato, per essere a rischio, deve ereditare 1 gene SMN1 mutato da ciascun genitore. Se un neonato eredita 1 solo gene SMN1 mutato, viene considerato un “portatore”, ma solitamente non manifesta i sintomi dell’atrofia muscolare spinale.16

Se si ha una storia familiare di atrofia muscolare spinale, le possibilità di esserne portatore sono maggiori rispetto alla media. Nel prendere decisioni riproduttive, può essere utile consultare il proprio medico per individuare quale/i mutazione/i è/sono comune/i nella propria famiglia. Una volta individuata/e la/e mutazione/i nella propria famiglia, è possibile determinare il tipo di test adatto alla situazione.

  • Se la/e mutazione/i familiare consiste/ono in delezioni del gene SMN1, potrebbe essere opportuno effettuare un test per determinare il numero di copie
  • Se la/e mutazione/i include/ono un cambiamento minore nel gene, il medico e il laboratorio potranno decidere se è possibile effettuare un test per determinare quello specifico cambiamento.

Se non si riescono ad ottenere le informazioni sulla/e mutazione/i nella propria famiglia, è comunque possibile effettuare un test per determinare il numero di copie. Le probabilità di essere portatore (prima di effettuare il test) saranno calcolate in base all’anamnesi familiare. Se i risultati sono nella norma, le probabilità di essere portatore potrebbero ridursi.

Molti laboratori e ospedali offrono degli screening per determinare se 1 o entrambi i genitori sono portatori del gene SMN1 mutato. Ciò può fornire agli individui e alle famiglie informazioni relative al rischio di dare alla luce un bambino con atrofia muscolare spinale.17 Un consulente genetista è formato per fornire informazioni semplici e comprensibili sui rischi genetici, i test e la diagnosi.

Per comprendere il ruolo di un consulente genetista fai clic qui

* Adattato da Arkblad et al, 2009; Jedrzejowska et al, 2010; Prior, 2010; Sugarman et al, 2012; Ogino et al, 2004.14,18-22
§ Adattato da Norwood et al, 2009; Jones et al, 2015.6,23

RIFERIMENTI

1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133. 2. Wang CH, et al. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):1027-1049. 3. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Motor Neuron Disease Fact Sheet. 2012. Available at: https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Motor-Neuron-Diseases-Fact-Sheet. Accessed January 9, 2017. 4. Genetics Home Reference. SMN1 gene. 2012. Available at: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN1. Accessed January 9, 2017. 5. Genetics Home Reference. SMN2 gene. 2012. Available at: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN2. Accessed January 9, 2017. 6. Jones et al. Systematic review of incidence and prevalence of spinal muscular atrophy (SMA). European Journal of Paediatric Neurology. 2015;19(supp. 1):S64–S65. 7. Finkel R, et al. 209th ENMC International Workshop: Outcome Measures and Clinical Trial Readiness in Spinal Muscular Atrophy 7-9 November 2014, Heemskerk, The Netherlands. Neuromuscul Disord. 2015;25(7):593-602. 8. Cure SMA. At School. 2016. Available at: http://www.curesma.org/support-care/living-with-SMA/daily-life/at-school/. Accessed January 9, 2017. 9. National Organization for Rare Disorders. Werdnig-Hoffman Disease. 2012. Available at: https://rarediseases.org/rare-diseases/werdnig-hoffmann-disease/. Accessed January 9, 2017. 10. Iannaccone ST. Modern management of spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):974-978. 11. Cure SMA. Cure SMA Medical Provider Information Kit. Available at: http://www.curesma.org/documents/support--care-documents/2016-sma-awareness-mpak.pdf. Accessed January 9, 2017. 12. Cherry JJ, et al. Identification of novel compounds that increase SMN protein levels using an improved SMN2 reporter cell assay. J Biomol Screen. 2012;17(4):481-495. 13. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd Ed. London, UK: Elsevier; 2015. 14. Prior TW. Perspectives and diagnostic considerations in spinal muscular atrophy. Genet Med. 2010;12(3):145-152. 15. TREAT-NMD. Diagnostic testing and care of new SMA patients. Available at: http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/standardsofcare/sma/english/sma_soc_en.pdf. Accessed January 9, 2017. 16. National Organization for Rare Disorders. Spinal Muscular Atrophy. 2012. Available at: https://rarediseases.org/rare-diseases/#causes. Accessed January 9, 2017. 17. Quest Diagnostics. SMA Carrier Screen. 2013. Available at: http://www.questdiagnostics.com/testcenter/testguide.action%3Fdc%3DTS_SMA. Accessed January 9, 2017. 18. Arkblad E, et al. A population-based study of genotypic and phenotypic variability in children with spinal muscular atrophy. Acta Paediatr. 2009;98(5):865-872. 19. Jedrzejowska M, et al. Incidence of spinal muscular atrophy in Poland--more frequent than predicted? 2010;34(3):152-157. 20. Prior TW. Spinal muscular atrophy: a time for screening. Curr Opin Pediatr. 2010;22(6):696-702. 21. Sugarman EA, et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens. Eur J Hum Genet. 2012 Jan;20(1):27-32. 22. Ogino S, Wilson RB. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2004 Jan;4(1):15-29. 23. Norwood et al, Prevalence of genetic muscle disease in Northern England. Brain. 2009;132(Pt 11):3175-86.